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多位哈佛教授力荐的“长生不老药”NMN能吃吗?

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发表于 2020-8-13 16:33:06 | 显示全部楼层 |阅读模式

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https://new.qq.com/rain/a/20200813A0G7JF00
挟“哈佛长生不老药”的名头C位出道,受多位哈佛教授包括诺贝尔奖获得者加持,据说能让人的身体机能从八十岁重回二十岁,这些都是对β-烟酰胺单核苷酸(NMN)这种膳食补充剂的描述。
在形容词整体贬值的语境下,“延年益寿”已经是各类膳食补充剂的标配,但“长生不老”还是显得有点位高权重。NMN的支持者相信它能调节体内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平,但在竞技场内厮杀的不止NMN,光是针对NAD+途径的就还有一堆兄弟姐妹。
NMN是实至名归还是德不配位?这要从NAD+说起。

                               
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图丨pixabay
NAD+帮助抗氧化,
辅助与长寿有关的蛋白
NAD+又名“辅酶I”,早在1906年,两名生物化学家发现该物质能促进酵母提取物中的酒精发酵,是一种全新的辅助物质,因此赢得了1929年的诺贝尔化学奖。
到1936年,奥托·沃伯格(Otto Warburg,发现了肿瘤快速且浪费地利用能量的“沃伯格效应”并以他的名字命名)发现了NAD+在能量代谢过程中的功能:NAD+和它的还原形式NADH能通过在氧化和还原形式之间的转换,将电子从一个反应带到另一个反应,促进反应完成。
需要利用NAD+ / NADH的生化反应包括酒精代谢、糖酵解、糖异生、脂肪酸代谢和三羧酸循环等等。三羧酸循环就是那个长得像麦田怪圈一样,拥有让人一背完就忘记的魔力的代谢通路,它是联系糖、脂肪和蛋白质代谢的枢纽。同时,NAD+/NADH对维持细胞内的还原性环境,抵抗氧化损伤有重要意义。

                               
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让人一背完就忘记的三羧酸循环丨wikipedia
除了在氧化还原方面的作用,NAD+还是一些蛋白所需的辅酶,这些蛋白包括与DNA修复有关的PARP家族蛋白,与钙平衡相关的CD38和CD157蛋白,以及跟长寿有关的Sirtuin家族蛋白等。
Sirtuin蛋白成抗衰老研究热点,
也捎上了NAD+
值得说一下的是Sirtuin家族蛋白,它是一类去乙酰化酶,在人类中发现了7种,分别名为SIRT 1~7。这些蛋白在调节昼夜节律和生物钟、维持骨骼肌健康、改善肝肾功能和代谢等方面展示出潜力。
目前关于SIRT1的研究最多,人们认为SIRT1失调与和衰老相关的心血管疾病、神经退行性疾病和癌症有关。有研究认为,调控Sirtuin家族蛋白可能延长生物的寿命,机制可能与卡路里限制有关。
卡路里限制,也即降低摄入的食物热量,在一些模式生物(比如酵母、果蝇、线虫等)中显示出延长寿命的效果,虽然具体机理并未十分明确,甚至存有争议,但这并不妨碍人们开始关注轻断食的概念。

                               
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图丨piqsels
在人类中的研究尚不太多,2018年一篇发表在《细胞》子刊上的论文显示,几十名健康成年人进行长达两年的15%卡路里限制后,身体基础代谢水平减慢,系统性氧化压力降低,身体中与衰老相关的生物标志物也有改善。对于每日热量摄入建议为两千千卡上下的人来说,15%的卡路里差不多是一份中杯星冰乐的量——是要生命的长度还是厚度,这是个抉择。
这些有限的证据让Sirtuin成为抗衰老研究的宠儿,而多个Sirtuin蛋白进行代谢活动时都要消耗NAD+,因此NAD+也乘着该领域进展的东风,在21世纪老树逢春爆出一蓬蓬论文来。
NAD+随年岁增长而减少,
缺了就补
人们发现,随着年岁增长,生物体内的NAD+含量会降低,对于中年鼠或中年人来说,体内的NAD+都只有他们年轻时的一半,这可能导致依赖NAD+的Sirtuin和PARP蛋白活力降低。
而实验显示,给年老小鼠施用NAD+前体(可以在体内代谢为NAD+的物质)能提高小鼠的健康和精力,改善胰岛素敏感性和线粒体活力,降低干细胞衰老等等。这么好用,秦始皇听了都要补充NAD+!
事实上,近些年对于NAD+的研究热情,很大部分正是集中在如何安全有效地在人体内提升NAD+水平,以及将动物实验中的积极结果在人体试验中重现。
那么怎么提升NAD+?简单点就是直接吃,粗暴点就是往血管里打。问题是,直接吃进去的NAD+扛不过胃酸的煎熬,难以通过口服吸收;而另有数据显示,通过静脉注射进去的NAD+在血浆中的浓度会和在尿液中的浓度同期升高,最后可能就是涓流入海白忙一场。

                               
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某处提供的NAD+注射。至少有65个顾客以五星好评的心情排出了价值八百美元的尿液丨theivdoc
直接补NAD+效果不好,
改为提供原料
明修栈道不行,那就暗度陈仓。如果直接给细胞塞NAD+塞不进去,那么换成给细胞提供NAD+的建造材料,或许能提高NAD+产量?
这些建筑材料就是能在体内代谢成NAD+的前体,包括前面提到的β-烟酰胺单核苷酸(NMN)、色氨酸(Trp)、烟酸(NA)、烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺(NAM)这一堆兄弟姐妹,它们通过三条不同的途径生成NAD+,即从头合成途径、Preiss-Handler 途径以及拯救途径。
从头合成途径利用从食物中摄取的色氨酸经过多个步骤合成NAD+,Preiss-Handler途径利用的是从食物来的烟酸。而拯救途径指的是NAD+被Sirtuin、PARP和CD38等蛋白利用后,身体被掏空变成了烟酰胺,后者经由某种酶催化变成NMN,然后再被酶重新催化成为NAD+。
其中,拯救途径所需的步骤比另外两种途径都少。有研究显示,拯救途径受损的小鼠肌肉中的NAD+要比对照组少85%,暗示拯救途径可能是体内合成NAD+的重中之重。

                               
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NAD+的主要合成途径丨参考文献[5]
在补充前体时还要考虑一个问题:前面提到的几种途径,每个步骤都需要特定的酶。各个器官能接触到的前体和对NAD+的需求不同,所以它们正常表达的代谢NAD+的酶也不同。
比如说,虽然大部分酶都在肝脏和肾脏中表达,但拯救途径中催化NR/NMN的NRK2就几乎只在骨骼肌中高度表达,而在肝、肾、小肠等器官中低到检测不出。如果大量摄入某种前体,需要NAD+的器官却没有表达合适的酶来处理这些前体,那么输入再多膳食补充剂也难以精确在目标处提高NAD+的产出。
NAD+原料很多种,补哪个好?
综合来讲,好的前体要能提高目的器官内NAD+的量,转化利用率高,副作用毒性低,最好还不是特别贵。检验药物的金标准是临床试验——哦,市面上的NAD+补充剂大多是作为膳食补充剂,不属于药物,也就不需要提交临床数据给食品药监局批准。
而且直到2018年6月,“衰老”才被世界卫生组织认为是种可以加以干预和治疗的状态,在此之前较难直接和笼统地作为临床试验的适应症——那就看看旁敲侧击的试验吧:
烟酸(NA)不一定有效,也不一定安全
2020年6月,《细胞》子刊报道了采用NA作为NAD+前体来治疗线粒体肌病的临床研究,这是第一篇采用NA作为NAD+前体的临床研究报道。
线粒体肌病是由线粒体缺陷导致的多器官疾病,患者常有系统性的NAD+缺乏。该研究试图研究补充NA对患者骨骼肌细胞产生的影响。受试患者每日服用NA,剂量从250毫克到最高1000毫克,持续最长10个月(对照组是4个月)。结果显示,服用NA的患者血液中NAD+均有提升,有的提高到8倍!而且患者服用NA后骨骼肌内的NAD+达到了健康对照组的水平。
这是很积极的消息,但大剂量摄入NA(超过30毫克)可能出现副作用,超量(1000毫克)摄入更可能引发低血压、恶心、腹痛、视力受损、眼睛积液、高血糖等不良反应。普通人很容易从食物中补充NA,额外摄入可能需要小心过量。
更要指出的是,文中的数据显示,健康对照组骨骼肌中的NAD+并未明显提升,说明补充NA不一定能直接进入目的细胞成为NAD+的原料,而是要经过其他步骤,进入系统NAD+的合成途径后再分配。
因此通过NA补充NAD+不是最行之有效且安全的方法。

                               
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图说丨wikimedia
烟酰胺核糖(NR)作用有限,保健效果存疑
另一个被研究得较多的前体是NR,涉及临床试验的论文有近十篇,它们大部分都表明NR能提升血液的NAD+,但不能提升肌肉中的NAD+水平。在动物试验中获得的关于能量代谢、胰岛素调节和心肺功能的正面效果,少有能在人体试验中得到重复的。
总的来说,NR对于NAD+的生理效果调节有限,直接补充或能提高NAD+,但不一定能在对的时间出现在对的地点,整体保健效果存疑。
β-烟酰胺单核苷酸(NMN)作用还不明确
而有“长生不老药”之称的NMN,虽然在小鼠实验中也能提升NAD+水平,但我们的目的不是制造冻龄美魔鼠。
NMN在人体中的临床研究结果寥寥,目前只有一篇今年2月发表在《内分泌杂志》上的论文,报导了日本科学家在2016年开启的一项一期临床研究。试验方法是让10名40~60岁的健康男性口服100、250和500毫克NMN,5小时后采集血液和尿液做检查。
结果显示,口服NMN并未对心率、血压、血氧、体温等产生明显影响,也未给视力和睡眠带来显著变化。而最关键的数据——组织和血浆中的NAD+水平,该研究直说没有测量, 敬请期待后续研究……好吧,临床一期主要是看安全性,文章主打的结论是“数据表明一次口服500毫克NMN是安全的”。
至于后续研究,目前正有几项关于NMN的临床试验在美国和日本进行,其中至少有2项二期临床试验,NMN在人体中的效果,说不定很快就会揭晓。不过这是抗衰老研究,犹如阿克琉斯与乌龟赛跑,也说不定会永远进行下去……
阿克琉斯与乌龟赛跑丨Philosophico-Scientific
那么NMN是不是长生不老药?现在还不知道。
吃吃NMN有没有危害?“数据表明一次口服500毫克NMN是安全的。”
值不值得吃?看愿意花多少钱了。为NAD+补充剂带货的名人中,多有李嘉诚或者潘石屹这种咖位的,人家想吃人参果都可以吃一个扔一个。网上能买到的NMN价格不一,几十上百块钱一粒也不算便宜。不过千金难买我高兴,那15%卡路里限制省下来的奶茶钱不用也是闲着,流年不利,你开心就好。
参考文献
1. E Katsyuba et al., Nat Metab, 2020, https://doi.org/10.1038/s42255-019-0161-5
2. BE Kang et al., Eur J Clin Invest, 2020, https://doi.org/10.1111/eci.13334
3. LM Redman et al., Cell Metab, 2018, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.019
4. MB Schultz et al., Cell Metab, 2017, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.022
5. E Verdin, Science, 2015, https://doi.org/10.1126/science.aac4854
6. R Grant, Front Aging Neurosci, 2019, http://doi.org/10.3389/fnagi.2019.00257
7. E Pirinen et al., Cell Metab, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.008
8. J Irie et al., Endocr J, 2020, https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
作者:MarvinP
编辑:代天医

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 楼主| 发表于 2020-8-13 16:35:54 | 显示全部楼层
我服用的NAD+保健品是补充NR:http://www.howbuyit.com/thread-9243-1-1.html
长寿不知道行不行,至少游泳耐力提高很明显。
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