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https://new.qq.com/rain/a/20210107A019GF00
划重点： - 1与其他技术传统疫苗技术相比，mRNA疫苗最大的优点是可以快速研发制备，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。
- 2复星医药已向监管部门申报了候选疫苗BNT162b2的临床II期桥接实验。在做完桥接临床试验之后，该疫苗在国内将不需要临床III期试验。
- 3为了迎接该疫苗进入中国，目前复星已经与拜恩泰科及合作伙伴一起，对于疫苗在运输、储存和使用过程中的细节都在进行系统梳理，且已在上海的机场附近建立了深冷储存的仓库。
腾讯新闻《潜望》 作者 何西 全球大流行的新冠病毒，深刻改变了2020年乃至整个历史进程。年末相继传出多支疫苗研发成功并获批的好消息，让陷入混沌的世界看到战胜疫情的曙光。 国际方面，德国BioNTech（拜恩泰科）与Moderna（莫德纳）研发的mRNA疫苗，以95%和94.1%的有效性，相继获得FDA批准紧急使用。国内方面，国药中生灭活疫苗在2020年最后一天正式获附条件上市批准，国内重点人群已经开打；科兴的灭活疫苗正在国外展开临床Ⅲ期试验，蓄势待发，只差临门一脚；德国拜恩泰科的mRNA新冠疫苗，也正在通过其合作方复星医药在中国进行临床Ⅱ期临床试验，未来将连同全球III期临床数据一起提交至国家药监局用以审批上市。 mRNA是信使核糖核酸（messenger RNA）的缩写，又称信使RNA。mRNA疫苗是以病原体抗原蛋白对应的mRNA序列为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。 在生物医药领域有着诸多投资布局的高瓴资本，曾如此通俗地类比几种不同技术路线的疫苗：“如果说经典的灭活疫苗是完整的一道菜，重组载体疫苗就像是稍微烹调即可的半成菜，那么mRNA核酸疫苗就直接是一张简单的菜谱。”相比完整或者半成品的菜肴，作为菜谱的mRNA核酸疫苗在合成的时间或是经济成本上都将大幅优于传统疫苗，也能够更快地应对突发的传染病大流行。 但对于在人类卫生史上首秀的mRNA疫苗，其大规模接种后爆出的几例严重过敏反应引起了公众的关切。加上最新传来的新冠病毒变异消息，亦为疫苗所带来的生活重返正轨希望，蒙上了双重阴影。 辉瑞/拜恩泰科在全球开展的BNT162b2疫苗的3期临床试验结果显示，出现4例面瘫，以及一定比例的疲倦、头痛、发冷等症状，成为人们质疑mRNA疫苗安全性的最直接理由。更有传言称，mRNA这项技术会使得人体内的DNA和病毒的mRNA结合，从而改变人体的基因构造。 随后，前者被解释为不良事件并不等同于药物不良反应，且与4.4万试验人群相比，出现面瘫几率甚至低于正常发病率；后者关于mRNA疫苗会改变基因构造的说辞，更是被证为无充分的科学依据。 在英美相继批准拜恩泰科的mRNA疫苗上市，中国桥接试验正进入冲刺阶段之时，腾讯新闻《潜望》独家对话复星医药全球研发总裁兼首席医学官回爱民，就该疫苗的安全性、试验进展等多个核心问题，逐一进行解答。 回爱民具有30多年全球医学中心及药企诊疗及药物研发经验，在新冠疫情暴发以来，他主导了复星医药与拜恩泰科在mRNA新冠病毒疫苗的合作与落地执行。3月13日，复星医药与拜恩泰科正式签约，共同在中国大陆及港澳台地区开发及商业化基于拜恩泰科mRNA平台的新冠病毒疫苗。作为全球研发策略的一部分，复星医药除了负责候选疫苗在中国的临床试验，还与国内科研机构合作，进行了动物攻毒实验。在拜恩泰科mRNA新冠疫苗研发成功并获批多国上市后，复星医药已预定产能1亿支，可覆盖5000万人。同时，复星也在推动该疫苗未来在中国的产业化落地。 mRNA疫苗人类卫生史首秀：安全与否？ 2020年12月2日，在3期临床试验最终数据显示有效性达95%之后，拜恩泰科的mRNA新冠疫苗在英国获批紧急使用授权。英国也成为全球首个批准mRNA新冠疫苗的国家。10天后，美国FDA也对此疫苗授予紧急使用授权(EUA)，允许在美国用于16岁及以上个体预防新型冠状病毒感染。 英美相继授权批准，意味着mRNA技术正式走上前台，开启在人类卫生史上的首秀。 这一技术在上世纪90年代才进入科学家视野。一些科学家发现，mRNA技术具有巨大的产业转化潜力，mRNA进入人体细胞后开始转译成相应的蛋白质分子，而这类蛋白质分子最终可以成为真正的具有治疗作用的药物，可用于传染病、癌症免疫和罕见病相关疗法。 但问题在于mRNA非常脆弱，这意味着它很可能在到达靶细胞之前就被摧毁了。另外，也可能会引发免疫反应，从而对患者的健康构成威胁。 根据statnews报道，现任拜恩泰科公司负责mRNA工作的高级副总裁卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）在经过十年反复试验后，与宾夕法尼亚大学的合作者Drew Weissman发现了一种弥补mRNA致命弱点的方法，即将mRNA分子其中一个组分在被合成时稍加修改，创造出一种新的mRNA分子，可以在不激发免疫防御的情况下潜入细胞。 通过对合成的mRNA进行精确的微调，并用脂质纳米颗粒包裹后，将其注射到人体中。如此，人体的任何细胞都可以成为按需生产的蛋白药物工厂。 mRNA技术此前主要应用在癌症疫苗研发上。直到2019年底，新冠疫情大流行，为mRNA技术提供了出圈的机会。 回爱民回忆，复星医药在决定选择疫苗赛道时，曾系统评估过包括灭活疫苗、减毒疫苗、载体疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗，以及mRNA疫苗等多个技术路线。 “前面的几大技术路线国内都有一定的技术储备，而mRNA疫苗相对来说，在研发速度、安全性、双重免疫机制和生产工艺上，都具有比较大的优势。”回爱民对腾讯新闻《潜望》分析，相对于传统疫苗来说，mRNA疫苗具有五点优势：第一，疫苗是人工合成的核酸，不带有任何的病毒成分，没有感染风险；第二，能够快速开发新型候选疫苗，研发周期短；第三，体液免疫及T细胞免疫双重机制；第四，免疫原性强，不需要佐剂；第五，易于批量生产，支持全球供应。 与其他技术传统疫苗技术相比，mRNA疫苗最大的优点是可以快速研发制备，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。 在接种mRNA新冠疫苗时，病毒表面刺突蛋白的遗传信息被注入人体细胞，mRNA抵达人体细胞后使其翻译为病毒蛋白，并将其呈现给免疫系统，以此刺激人体免疫系统产生抗体。这相当于给病毒画了幅肖像画，让免疫细胞去识别，凡是发现具有这种特征的敌人就消灭它。 但作为最新技术，mRNA疫苗在过往并没有成功研发上市的先例。回爱民描述，自己对mRNA技术关注多年，选择这一赛道是基于科学的推断，认为mRNA疫苗是有优势的。但最终是否能够研发成功，起初他不敢笃定。 回爱民解释，之所以选择拜恩泰科，原因之一是其mRNA肿瘤疫苗技术领先，已经做了近300例癌症病人的临床试验。“这些病人都非常安全，虽然人群不一样，但是安全性还是在一定程度上得到证实了的。” 选择拜恩泰科的另外一大原因，是其拥有多元化的mRNA技术平台，可同时研发多个备选疫苗。回爱民透露，在合作开始后，拜恩泰科研发出来20多个候选疫苗，其中来自三个技术平台的四个候选疫苗进入临床试验，代号为BNT162b1和BNT162b2的两支疫苗于2020年7月获美国FDA快速通道认证。 桥接试验 补足亚洲样本数据 回爱民对腾讯新闻《潜望》回忆，合作研究初期，复星医药选择了当时数据最全面的BNT162b1，获临床批准后，在江苏泰州开展临床Ⅰ期试验。 “临床Ⅰ期主要的不良反应是注射部位的疼痛及疲乏，轻微且短暂，无严重不良反应事件。”回爱民表示，这与在美国开展的试验保持了一致。但当时已是2020年7月份，中国因为出色的疫情防控，已经没有足够的病例开展后续的Ⅲ期保护性临床试验。回爱民透露，“跟拜恩泰科签合作协议时，中国的疫情还比较严重，因此我们提出来在中国做临床试验，但后来中国疫情控制得非常出色，国内已经没有条件做Ⅲ期临床。” 最终，德国拜恩泰科与其另一合作伙伴辉瑞在海外开展了III期临床试验，全球3期临床试验主要有效性分析结果表明，候选疫苗BNT162b2在预防新型冠状病毒上的有效性达到95%，在各个年龄、性别、种族和族群人口上呈现一致的有效性。 回爱民表示，复星医药已向监管部门申报了候选疫苗BNT162b2的临床II期桥接实验。在做完桥接临床试验之后，该疫苗在国内将不需要临床III期试验。“全球只要有一个三期试验，就可以申请上市了。” 2020年11月24日，复星医药的临床试验正式在江苏泰州和涟水启动，计划入组人数为960人。回爱民表示，本次Ⅱ期临床试验主要有两个目的，一是测试疫苗的免疫原性，包括中和抗体和细胞免疫的反应；第二是安全观察，“这960个收治者里面其中四分之三是接种疫苗的，他们的年龄从18岁一直到85岁，包括各种慢性病的患者，对安全性可以做出很好的观察。” 回爱民透露，960人在12月时已全部完成入组，目前未有任何严重不良事件。在试验结束后，将连同海外的3期试验数据一起提交给中国药监部门，用以申请该疫苗在中国的上市。 值得注意的是，在辉瑞/拜恩泰科执行的全球临床3期试验中，入组的亚裔人群仅为5%，因此引发不同人种是否会有不同反应的担忧。 回爱民回应称，人种的差异不能说完全不存在，但不同人种对这一疫苗的免疫机制存在差异的可能性，“可以说是非常小的。”这也凸显了中国桥接试验的重要性，即补足海外试验中因亚裔不足而缺乏的不同人种免疫数据。 “mRNA的疫苗能够全球最快时间面世，第一是科学的发展，第二是国际之间的合作，”回爱民总结，“没有复星在中国做临床，没有辉瑞在全球做临床，这个疫苗再好也做不了这么快。” 无惧病毒变异 六周可提供新疫苗 为何新冠疫苗的研发成功如此之快？回爱民对腾讯新闻《潜望》解释，首先新冠病毒本身变异比较少，而且变异多是发生在不重要的部分。这对于研发疫苗来讲，提供了便利的条件。 第二，科学的进步。下一代基因测序，超低温电子显微镜，这些新技术在第一时间为研究疫苗提供了病毒的基因序列，提供了病毒结构，为研发疫苗提供了很好的基础。 第三，我们有多元化的疫苗技术路线：既有传统的成熟的灭活疫苗、减毒疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗，又有崭新的DNA、mRNA疫苗，百花齐放，增加了成功的机会。 在获得FDA紧急使用授权仅仅2天后，英国政府正式向世卫组织(WHO)通报发现新冠变异病毒。在世界卫生组织公布的详细信息中，本次发现的变异毒株出现了17个突变，其中包括14个氨基酸突变、3个蛋白质构件消失，至少3个突变可能会增强病毒对人体细胞的亲和力，进而让病毒更具传染性。目前除英国外，中国、美国、澳大利亚、丹麦、意大利、冰岛与荷兰等多国均报告发现该病毒。 刚刚获批的疫苗是否依然有效？ 在拜恩泰科创始人乌格·萨因看来，mRNA疫苗所具有的快速反应特性，可以在短时间内设计出完全模仿病毒新突变的疫苗，“一旦监测到病毒发生重大的突变情况，我们可以在六周之内提供一种新的疫苗。” 不过就目前而言，新出现的变异毒株，属于正常情况。乌格·萨因在此前的一场发布会上表示，通过FDA审批的mRNA疫苗对于这一变异毒株应该依然有效。 2020年最后一天，国药中生的灭活疫苗获批上市，对于复星来说，合作疫苗何时获批，成为市场关切最多的问题。 回爱民透露，目前复星医药正在与监管部门共同努力，希望推动该疫苗尽快上市。 为了迎接该疫苗进入中国，目前复星已经与拜恩泰科及合作伙伴一起，对于疫苗在运输、储存和使用过程中的细节都在进行系统梳理，且已在上海的机场附近建立了深冷储存的仓库，便于冷链配送疫苗到全国的接种点，配送的合作方为国药物流。在销售端，复星也已经搭建起公立和私立渠道的团队。 “复星医药的角色，不只是把这个疫苗引进国内进行销售，而是我们在这个研发里面有着深度的投入，这个疫苗的成功有着复星医药的功劳，也是国际合作的成功案例。”而从更重要的技术角度来看，回爱民表示，“经历了这场疫情，mRNA疫苗脱颖而出，以后再有疫情的时候，mRNA技术可能就是一个很好的武器。”
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发表于 2021-1-7 13:10:13
