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二甲双胍能抑制雾霾引起的动脉血栓,预防心血管疾病

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发表于 2019-1-10 19:23:39 | 显示全部楼层 |阅读模式

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http://www.sohu.com/a/280192769_ ... index_healthfocus_0

最近,美国西北大学的Scott Budinger教授领导的团队在小鼠中证实,二甲双胍能预防雾霾引起的炎症,阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中,抑制动脉血栓的形成,从而降低心血管疾病的发病风险!
同时,也有很多证据表明该药在人类中很可能有用,可以作为预防雾霾诱发的心血管疾病的潜在药物。这项研究成果发表在近期的顶级学术期刊Cell metabolism上[1]。

                               
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Budinger教授
雾霾对于人类健康的影响早已被证实。在发达国家,空气中PM2.5浓度每降低10 mg/m3,人均寿命会增加0.8年[2]。
而在发展中国家,这个问题更加严重。雾霾的一个主要危害在于其能引发严重的缺血性心血管疾病,而心血管疾病正是人类健康的第一大杀手[3]。
作为屡立奇功的神药,二甲双胍的辉煌历史大家也早有所耳闻。作为一种治疗糖尿病的特效药,在全世界已被超过一亿人使用。后来,人们陆续发现二甲双胍可以延缓衰老,延长寿命,抑制肿瘤生长,甚至在免疫治疗中也能发挥作用。被人们冠以“神药”之名。

                               
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而Budinger实验室的研究者先在小鼠中证明了二甲双胍能抑制雾霾引起的血栓的形成。
在实验中,研究人员先给小鼠服用治疗剂量(100 mg/kg/day)的二甲双胍。24小时后,将小鼠暴露在属于轻度污染的PM2.5(也叫CAP,平均浓度为118.3 ± 5.21 μg/m3)中,连续三天,每天8小时。在第三天,用氯化铁处理小鼠,在小鼠中制造伤害(这是标准的缺血性中风模型)。
检测小鼠颈动脉处的血栓,发现二甲双胍能明显减少小鼠动脉中血栓堵塞的时间,达到了与没有暴露PM2.5的小鼠相当的效果。可见,二甲双胍神药之名绝非浪得虚名!

                               
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二甲双胍能明显减少血栓堵塞的时间
PM2.5能诱发血栓的原因在于其能诱发肺部的炎症。
哺乳动物在呼吸中总会吸入灰尘或烟雾等污染颗粒,于是,进化出了一套清理这些颗粒的防御措施。其中,肺泡巨噬细胞和粘膜纤毛能有效清除这些微小颗粒,消除或减少炎症发生[4]
但是,现在空气中的污染物PM,包括PM2.5,会诱发肺泡巨噬细胞释放促炎性细胞因子IL-6。这个IL-6进入血液循环后,会在肝脏中诱导多种凝血因子的表达,这在小鼠模型中被证明会引发动脉血栓[5]。在针对中国人群中的一项研究中,显示雾霾在人类中也会诱发IL-6的释放[6]。
而小鼠中研究也证明,PM诱导的 IL-6的释放,需要线粒体产生活性氧进行触发[5]。

                               
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这篇论文的另一位作者Navdeep 教授,与Budinger教授合作超过二十年,一直致力于研究二甲双胍对线粒体代谢活动的影响。
3年前,Chandel教授证明二甲双胍能减弱线粒体的代谢活动,抑制肿瘤的生长[7]。
受到这项研究的启发,Budinger教授敏锐地察觉到二甲双胍可能可以预防雾霾引发的动脉血栓。
于是就有了上面的小鼠实验。
随后,科研人员继续探索了二甲双胍的作用原理。
通过实验,他们证实了二甲双胍能抑制PM诱导的IL-6的释放。
接着,他们又证明,二甲双胍抑制IL-6释放的原因在于其能抑制线粒体中电子传递链的功能,减少了活性氧的产生。

                               
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细胞中活性氧的减少使得钙释放激活通道(CARC)无法发挥作用,而CARC正是PM诱导的IL-6释放所必需的。
由此,研究者们揭示这样一个作用机制,二甲双胍阻碍线粒体电子链,抑制了活性氧的产生,使得CARC无法发挥作用,从而阻断了PM诱导的IL-6的释放,进而抑制动脉血栓的形成。
这个机制得到了遗传学实验的证明。

                               
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二甲双胍抑制雾霾引起的血栓的作用机制
由于在人群中的实验已经证明PM会引发IL-6的释放,因而二甲双胍的这个作用在人类中有独特的意义。
当然,作者也表示,要证明二甲双胍能在人类中预防雾霾污染引起的心血管疾病,还需要进行进一步的临床研究进行验证[7]。
不过,早有研究发现,长期服用二甲双胍的糖尿病人心血管疾病的发病风险更小[8],这与服用二甲双胍的糖尿病人患癌风险减少有异曲同工之妙。这也我们增加了对二甲双胍的信心。
二甲双胍在作为一个抗糖尿病药物和抗肿瘤药物后,又被证明是一个抗炎药物。而其独特的抗炎效果可以预防雾霾引发的动脉血栓。这为全世界饱受空气污染的人送来福音,同时,二甲双胍的安全性和廉价性也使它能造福更多的人。
参考文献:
[1] Soberanes,S., Misharin, A. V., Jairaman, A., Morales-Nebreda, L., McQuattie-Pimentel, A.C., Cho, T., ... & Chi, M. (2018). Metformin Targets Mitochondrial ElectronTransport to Reduce Air-Pollution-Induced Thrombosis. Cell Metabolism.
[2] Di,Q., Wang, Y., Zanobetti, A., Wang, Y., Koutrakis, P., Choirat, C., Dominici, F.,and Schwartz, J.D. (2017). Air pollution and mortality in the Medicarepopulation. N. Engl. J. Med. 376, 2513–2522
[3] Pope,C.A., III, Ezzati, M., and Dockery, D.W. (2009). Fine-particulate air pollutionand life expectancy in the United States. N. Engl. J. Med. 360, 376–386.
[4] Duch,M.C., Budinger, G.R.S., Liang, Y.T., Soberanes, S., Urich, D., Chiarella, S.E.,Campochiaro, L.A., Gonzalez, A., Chandel, N.S., Hersam, M.C., et al. (2011).Minimizing oxidation and stable nanoscale dispersion improves the biocompatibilityof graphene in the lung. Nano Lett. 11, 5201–5207.
[5] Chiarella,S.E., Soberanes, S., Urich, D., Morales-Nebreda, L., Nigdelioglu, R., Green,D., Young, J.B., Gonzalez, A., Rosario, C., Misharin, A.V., et al. (2014). beta(2)-Adrenergicagonists augment air pollution-induced IL-6 release and thrombosis. J. Clin.Invest. 124, 2935–2946
[6] Li,H., Cai, J., Chen, R., Zhao, Z., Ying, Z., Wang, L., Chen, J., Hao, K., Kinney,P.L., Chen, H., et al. (2017). Particulate matter exposure and stress hormone levels:a randomized, double-blind, crossover trial of air purification. Circulation136, 618–627
[7]https://news.northwestern.edu/stories/2018/october/metformin-air-pollution/
[8] Maruthur,N.M., Tseng, E., Hutfless, S., Wilson, L.M., Suarez-Cuervo, C., Berger, Z.,Chu, Y., Iyoha, E., Segal, J.B., and Bolen, S. (2016). Diabetes medications asmonotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes. Ann.Intern. Med. 164, 750–751

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